近日，一項發(fā)表在《Cell metabolism》上的研究為全球數(shù)百萬使用GLP-1受體激動劑（如索馬魯肽）進(jìn)行減重和糖尿病治療的患者帶來了新的希望。來自**瑞典哥德堡大學(xué)薩赫勒格倫斯卡學(xué)院**的研究人員首次成功識別出大腦中一組特定神經(jīng)細(xì)胞，它們是索馬魯肽發(fā)揮食欲抑制和體重減輕作用的關(guān)鍵“執(zhí)行者”，而與惡心、肌肉流失等副作用關(guān)系不大。

 

這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅揭示了GLP-1類藥物在大腦中的具體作用路徑，也為未來開發(fā)**更安全、副作用更少、療效更強(qiáng)的抗肥胖藥物**提供了重要靶點。

 

  研究核心：找到“有益效果”的神經(jīng)細(xì)胞群

 

索馬魯肽（Semaglutide）是一種GLP-1受體激動劑，已被廣泛用于2型糖尿病和肥胖癥的治療。它通過激活GLP-1受體來減少食物攝入、促進(jìn)體重下降，但其伴隨的副作用如惡心、胃腸道不適以及肌肉流失等問題也一直困擾著臨床應(yīng)用。

 

為了厘清其作用機(jī)制，研究人員利用小鼠模型追蹤了索馬魯肽激活的大腦神經(jīng)細(xì)胞，并進(jìn)一步對這些細(xì)胞進(jìn)行了選擇性刺激和滅活實驗：

 

- **當(dāng)這些神經(jīng)細(xì)胞被激活時**，小鼠表現(xiàn)出明顯的食欲下降和體重減輕，效果與服用索馬魯肽相似；

- **而當(dāng)這些細(xì)胞被滅活后**，索馬魯肽的減重和抑食效果顯著減弱；

- **值得注意的是，即使這些細(xì)胞被滅活，惡心等副作用依然存在**。

 

這表明，控制藥物有益效果（減食、減脂）與副作用（惡心、肌肉流失）的神經(jīng)通路**可能是相互獨(dú)立的**。

  關(guān)鍵區(qū)域：背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（DVC）

 

這些關(guān)鍵神經(jīng)細(xì)胞位于大腦的一個古老且保守的區(qū)域——**背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體**（dorsal vagal complex, DVC），該區(qū)域被認(rèn)為是調(diào)控能量代謝和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要樞紐。

 

這項研究首次證實，DVC中的某些神經(jīng)元對于GLP-1類藥物介導(dǎo)的食欲抑制和體重管理至關(guān)重要，從而為未來的精準(zhǔn)干預(yù)提供了明確的解剖學(xué)和生理學(xué)依據(jù)。

 

  臨床意義：邁向“精準(zhǔn)減肥藥”的新時代

 

論文第一作者Júlia Teixidor-Deulofeu表示：“我們找到了一組特定的神經(jīng)細(xì)胞，它們對索馬魯肽的減重和抑食效果是必要的，但似乎并不主導(dǎo)副作用的發(fā)生。如果我們能將藥物作用鎖定在這組細(xì)胞上，就有可能在保留療效的同時，大幅降低副作用。”

 

通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Linda Engström Ruud補(bǔ)充道：“目前越來越多的人正在使用這類藥物，同時也在探索其在其他疾病如藥物成癮和神經(jīng)退行性疾病中的潛在用途。了解它們真正的作用機(jī)制至關(guān)重要。這項研究為我們打開了優(yōu)化現(xiàn)有藥物、甚至設(shè)計新一代GLP-1療法的大門。”

 

   展望未來：從“廣譜激活”到“精準(zhǔn)打擊”

 

當(dāng)前GLP-1類藥物多采用系統(tǒng)性激活GLP-1受體的方式，難免帶來全身性的副作用。而這項研究提示，未來可以通過以下策略優(yōu)化治療：

 

- **開發(fā)特異性靶向DVC神經(jīng)元的小分子或基因療法**；

- **結(jié)合神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（如深部腦刺激）定向激活目標(biāo)神經(jīng)通路**；

- **構(gòu)建新型GLP-1受體配體，優(yōu)先作用于特定細(xì)胞類型或信號通路**。

 

隨著對GLP-1藥物中樞作用機(jī)制的不斷深入，一個更加精準(zhǔn)、高效、個性化的肥胖和代謝疾病治療時代正逐步來臨。

 

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