阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，影響數(shù)千萬(wàn)人。長(zhǎng)期以來(lái)，其診斷依賴昂貴的腦脊液檢測(cè)或正電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)發(fā)射斷層掃描（PET），難以在早期階段廣泛應(yīng)用。而治療時(shí)機(jī)的把握、藥物療效評(píng)估，又高度依賴對(duì)疾病所處“生物學(xué)階段”的準(zhǔn)確判斷。
近日，瑞典哥德堡大學(xué)與隆德大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊《Nature Aging》上發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式研究，題為《Plasma tau biomarkers for biological staging of Alzheimer’s disease》。該研究首次證實(shí)：通過(guò)一管血液中的tau蛋白標(biāo)志物，即可實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的精準(zhǔn)生物學(xué)分期。
這一突破為AD的早期診斷、個(gè)體化治療和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了高效、可擴(kuò)展、非侵入性的新工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)，標(biāo)志著阿爾茨海默病管理正邁向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代。
研究核心：用血液中的tau蛋白繪制疾病“時(shí)間軸”
阿爾茨海默病的核心病理特征是大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白異常磷酸化與聚集。過(guò)去研究已發(fā)現(xiàn)，血液中的磷酸化tau蛋白（如p-tau181、p-tau217）可作為AD的生物標(biāo)志物。但如何利用這些標(biāo)志物動(dòng)態(tài)反映疾病進(jìn)展階段，仍是未解難題。
本研究首次系統(tǒng)性地分析了12種tau多肽——包括6種磷酸化tau和6種非磷酸化tau——在疾病不同階段的變化規(guī)律。研究團(tuán)隊(duì)采用高精度的靶向質(zhì)譜技術(shù)，對(duì)來(lái)自兩個(gè)獨(dú)立大型隊(duì)列（BioFINDER-2 和 TRIAD，共689名受試者）的血漿樣本進(jìn)行了檢測(cè)。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：特定tau標(biāo)志物隨疾病進(jìn)程“有序”變化
研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵規(guī)律：不同類型的tau蛋白在阿爾茨海默病的“疾病連續(xù)帶”（disease continuum）中呈現(xiàn)出特定的異常時(shí)序：
在早期Aβ沉積階段，某些磷酸化tau開(kāi)始升高；
隨著tau病理擴(kuò)散和神經(jīng)退行加劇，更多tau亞型出現(xiàn)異常，且其與非磷酸化tau的比例變化具有階段特異性；
這些變化與大腦中的Aβ和tau PET影像、腦萎縮程度以及認(rèn)知功能下降高度相關(guān)。
基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的血液tau分期模型，將阿爾茨海默病劃分為多個(gè)生物學(xué)階段，類似于癌癥的“分期系統(tǒng)”。
模型優(yōu)勢(shì)：高一致性、強(qiáng)預(yù)測(cè)力、臨床相關(guān)性
該血液分期模型展現(xiàn)出卓越性能：
? 高度可重復(fù)：在≥90%的初始化測(cè)試中，不同隊(duì)列間的一致性超過(guò)85%；
? 與金標(biāo)準(zhǔn)吻合：分期結(jié)果與PET成像（Aβ和tau沉積）高度一致；
? 預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展：不同分期對(duì)應(yīng)獨(dú)特的縱向變化模式，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)未來(lái)的腦萎縮速度和認(rèn)知衰退軌跡；
? 指導(dǎo)治療選擇：可識(shí)別出處于“治療窗口期”的患者——即已有病理改變但尚未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的個(gè)體，最可能從早期干預(yù)中獲益。
臨床意義：從“癥狀診斷”到“生物學(xué)分期”的范式轉(zhuǎn)變
這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)超技術(shù)本身，它推動(dòng)阿爾茨海默病診療模式的根本性變革：
早診早篩成為可能
無(wú)需腰椎穿刺或昂貴PET，僅通過(guò)抽血檢測(cè)即可識(shí)別早期病理變化，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模人群篩查。
精準(zhǔn)治療時(shí)機(jī)選擇
醫(yī)生可根據(jù)患者的“生物學(xué)分期”決定何時(shí)啟動(dòng)抗Aβ或抗tau療法，避免“過(guò)早無(wú)效”或“過(guò)晚無(wú)用”。
療效動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)
治療過(guò)程中定期檢測(cè)血液tau標(biāo)志物，可實(shí)時(shí)評(píng)估藥物是否真正改變了疾病生物學(xué)進(jìn)程。
加速新藥研發(fā)
臨床試驗(yàn)可更精準(zhǔn)地招募特定分期的患者，提高試驗(yàn)效率，降低研發(fā)成本。
展望未來(lái)：血液檢測(cè)或成AD管理“新標(biāo)準(zhǔn)”
隨著檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和成本下降，基于血液tau的分期系統(tǒng)有望在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)入臨床常規(guī)使用。研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步將驗(yàn)證該模型在更廣泛人群中的適用性，并探索其在其他tau蛋白病（如額顳葉癡呆）中的應(yīng)用潛力。
