胸主動(dòng)脈夾層（TAD），一種因主動(dòng)脈壁分離導(dǎo)致的血管內(nèi)膜撕裂，因其高病死率而備受關(guān)注。當(dāng)手術(shù)不適用時(shí)，TAD可能進(jìn)展為破裂，嚴(yán)重威脅患者生命。然而，由于TAD的分子發(fā)病機(jī)制尚不清楚，非手術(shù)治療手段有限。近期，武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管外科的研究團(tuán)隊(duì)在《國(guó)際生物科學(xué)雜志》（Int J Biol Sci）上發(fā)表了重要研究，揭示了S100A4在TAD形成中的關(guān)鍵作用，為TAD的非手術(shù)治療提供了新的希望。

 

TAD的主要特征是血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型的改變和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）穩(wěn)態(tài)的破壞。VSMCs的表型變化與TAD的進(jìn)展密切相關(guān)，而ECM穩(wěn)態(tài)的破壞則進(jìn)一步加劇了疾病的惡化。因此，了解VSMC表型轉(zhuǎn)變和ECM穩(wěn)態(tài)破壞的機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)TAD的預(yù)防和治療方法至關(guān)重要。

 

在研究中，研究人員利用基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）篩選出與主動(dòng)脈夾層相關(guān)的關(guān)鍵基因S100A4。S100A4是一種在多種細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)，尤其在癌細(xì)胞和血管細(xì)胞中表達(dá)顯著。先前的研究表明，S100A4與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過(guò)程有關(guān)。而在本研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)S100A4在TAD的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。

 

通過(guò)在小鼠模型中過(guò)表達(dá)或敲低S100A4，研究者們發(fā)現(xiàn)S100A4的過(guò)表達(dá)加劇了TAD的進(jìn)展，而抑制S100A4則顯著改善了疾病的發(fā)展。進(jìn)一步的研究表明，S100A4通過(guò)影響VSMCs的表型轉(zhuǎn)變和ECM穩(wěn)態(tài)來(lái)發(fā)揮作用。在TAD模型中，S100A4加重了VSMCs的表型轉(zhuǎn)變，同時(shí)與LOX（賴氨酸氧化酶）相互作用，減少了成熟LOX（m-LOX）的表達(dá)，進(jìn)而減少了彈性纖維的沉積，破壞了ECM穩(wěn)態(tài)。

 

此外，研究還發(fā)現(xiàn)人主動(dòng)脈組織中彈性纖維沉積與S100A4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而S100A4表達(dá)與LOX也呈負(fù)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了S100A4在TAD發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

 

綜上所述，本研究揭示了S100A4作為TAD的關(guān)鍵促進(jìn)劑，其表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致VSMCs表型轉(zhuǎn)變和ECM彈性纖維沉積減少，從而促進(jìn)TAD的發(fā)展。因此，S100A4可能成為TAD預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。未來(lái)，針對(duì)S100A4的靶向治療可能為TAD患者提供非手術(shù)治療的選擇，有望為這一嚴(yán)重疾病帶來(lái)新的治療突破。