近日，南卡羅來納醫(yī)科大學等機構(gòu)的研究人員在《Cell Chemical Biology》雜志上發(fā)表了一項重要研究成果，他們開發(fā)出了一種新型的雙噻唑抑制劑，該抑制劑針對蛋白質(zhì)賴氨酸氧化酶（LOX）的過度活性，有望在治療人類三陰性乳腺癌及其化療耐藥性方面取得突破，并可能拓展至肝纖維化和肺纖維化等纖維化疾病的治療。

 

LOX抑制劑：重塑腫瘤微環(huán)境

LOX在腫瘤微環(huán)境（TME）中起著關(guān)鍵作用，它通過促進膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，使腫瘤周圍的細胞外基質(zhì)（ECM）變得“僵硬”，從而阻礙化療藥物的有效滲透。研究團隊發(fā)現(xiàn)，通過抑制LOX的活性，可以軟化ECM，使藥物更容易滲透至腫瘤內(nèi)部，從而提高化療效果。

 

MALDI-MSI技術(shù)：精準觀察分子布局

為了深入理解LOX抑制劑對ECM結(jié)構(gòu)的影響，研究人員采用了MALDI-MSI（基質(zhì)輔助激光解吸電離質(zhì)譜成像）技術(shù)。這種技術(shù)能夠精確觀察樣本中蛋白質(zhì)和分子的物理布局，幫助研究團隊直觀地看到抑制劑對ECM、膠原蛋白及其他結(jié)構(gòu)蛋白的顯著影響。

 

雙重機制：增強化療效果與阻斷DNA修復

LOX抑制劑不僅通過改變ECM結(jié)構(gòu)促進藥物滲透，還通過增強化療誘導的ROS（活性氧自由基）產(chǎn)生，進一步誘導DNA損傷和細胞死亡。同時，它還能阻斷粘著斑激酶（FAK）信號，該信號通常促進DNA修復，從而克服化療耐藥性。這種雙重機制在不同類型的模型中都得到了驗證，包括三陰性乳腺癌細胞系、體內(nèi)模型和患者衍生的異種移植物類器官模型。

 

聚焦三陰性乳腺癌：治療選擇的新突破

三陰性乳腺癌因其侵襲性強且治療選擇有限而備受關(guān)注。研究人員特別指出，這種新型LOX抑制劑有望為三陰性乳腺癌患者提供新的治療選擇。此外，他們還提到，胰腺癌和腎癌等高度僵硬的癌癥類型患者也可能從這種抑制劑中獲益。

 

前景展望：新藥研發(fā)加速推進

目前，研究團隊已經(jīng)開發(fā)出了一種穩(wěn)定且無毒性的領(lǐng)先化合物，并計劃在未來兩年內(nèi)提交FDA新藥研究申請。盡管如此，他們?nèi)詫⒗^續(xù)優(yōu)化該抑制劑，并聯(lián)合研究團隊開發(fā)其新版本，以在更廣泛的生物學和藥理學測試中驗證其效果。

 

結(jié)語

這項研究為三陰性乳腺癌的治療開辟了新的道路，同時也為其他纖維化疾病的治療提供了潛在的新策略。隨著研究的深入和技術(shù)的不斷進步，我們有理由相信，這種新型LOX抑制劑將在未來成為癌癥治療領(lǐng)域的重要突破。