一項(xiàng)由賓夕法尼亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)研究人員共同完成的研究，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表了一篇題為“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”的文章。該研究通過計(jì)算篩選技術(shù)，從人體微生物組（包括皮膚、口腔和腸道微生物）中鑒定出了大量的潛在抗菌肽。

 

長(zhǎng)期以來，編碼長(zhǎng)度≤50個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的小開放閱讀框（small open reading frames, sORFs）因計(jì)算上的挑戰(zhàn)而被忽視。然而，近期的研究表明，人體微生物組中存在數(shù)以十萬計(jì)的sORFs，其中只有一小部分得到了功能表征。這些未被充分探索的肽序列代表了一個(gè)巨大的未開發(fā)來源，可能含有新的抗菌活性分子。

 

細(xì)菌通過產(chǎn)生抗菌分子在復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中相互競(jìng)爭(zhēng)，這些分子通過多種機(jī)制作用于相關(guān)及非相關(guān)的菌株，幫助細(xì)菌爭(zhēng)奪有限的生存空間。最近的研究利用自然語言處理神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，成功從糞便宏蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集中鑒定出多個(gè)有效的抗菌肽，但這可能遺漏了一些表達(dá)量較低或來源于非糞便微生物組（如皮膚和口腔微生物組）的肽。

 

這項(xiàng)新研究采用了一種更為廣泛的方法，旨在探索來自人體多個(gè)部位的小肽。研究者們從之前在人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project, HMP）宏基因組中注釋的444,054個(gè)預(yù)測(cè)小肽的數(shù)據(jù)集出發(fā)，使用計(jì)算算法篩選出可能具有抗菌活性的肽序列。最終，他們確定了323個(gè)候選抗菌肽。

 

研究團(tuán)隊(duì)隨后化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)合成了78個(gè)候選抗菌肽，并在體外進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示其中55個(gè)（70.5%）具有抗菌活性。特別值得一提的是，來自腸道細(xì)菌普雷沃氏菌（Prevotella copri）編碼的一種名為prevotellin-2的肽，其抗菌活性與常用抗生素多粘菌素B相當(dāng)。

 

此外，研究團(tuán)隊(duì)還選擇了來自不同部位的五個(gè)主要候選抗菌肽進(jìn)行深入研究，它們分別是：來自Faecalibacterium prausnIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)zii的faecalibacticin-3、來自Fusobacterium nucleatum的fusobacticin-2、來自Keratinibaculum paraultunense的keratinobacin-1、來自Staphylococcus capitis的staphylococcin-2，以及上述提到的prevotellin-2。這些抗菌肽對(duì)病原體表現(xiàn)出高度活性，同時(shí)對(duì)共生菌的影響有限。

 

在臨床前動(dòng)物模型中的體內(nèi)測(cè)試也證實(shí)了這些抗菌肽的有效性。綜上所述，這項(xiàng)研究展示了利用計(jì)算和實(shí)驗(yàn)方法從人體微生物組中挖掘抗菌肽的巨大潛力，為未來臨床應(yīng)用提供了寶貴的候選分子資源。