近日，南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姚兵、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院向俊、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院周祥、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王宇、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）秦超以及南京明基醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳云等人作為共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，在《Cancer Cell》期刊發(fā)表了題為《Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis》的研究論文。這項研究聚焦于一種新型細胞程序性死亡方式——銅死亡（Cuprotosis），并探討了缺氧條件下實體瘤如何通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）獲得對銅死亡的抵抗力。

 

銅死亡是一種由銅離子過載引發(fā)的細胞死亡過程，它與線粒體三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶（如DLAT）脂?；揎椢蓙y密切相關(guān)。這種修飾異常會導(dǎo)致線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，進而觸發(fā)細胞死亡。然而，在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，這一過程被抑制，但其具體機制尚不明確。

 

該研究團隊發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下的HIF-1α能夠激活丙酮酸脫氫酶激酶1和3（PDK1/3），導(dǎo)致DLAT表達減少，并促進金屬硫蛋白2A（MT2A）的積累。MT2A可以螯合線粒體中的銅，從而降低細胞對銅死亡的敏感性。此外，研究還指出，高水平的銅可以通過減少HIF-1α蛋白的泛素化來增加其穩(wěn)定性，而無需影響HIF-1α的mRNA水平。這表明，通過抑制HIF-1α，可以提高腫瘤對銅死亡的敏感性，為癌癥治療提供了新的策略。

 

此研究不僅加深了我們對銅死亡機制的理解，也為克服腫瘤耐藥性提供了理論依據(jù)。未來，針對HIF-1α的抑制劑可能成為增強實體瘤對銅死亡敏感性的潛在治療方法，有望為癌癥患者帶來新的希望。不過，這些發(fā)現(xiàn)仍需進一步的臨床試驗驗證其安全性和有效性。