在對(duì)抗癌癥的過程中，免疫系統(tǒng)扮演著至關(guān)重要的角色。然而，越來越多的研究表明，腫瘤不僅能夠逃避免疫監(jiān)視，還能主動(dòng)改造免疫系統(tǒng)，使其成為自己的“幫兇”。最近發(fā)表于《Nature》上的一項(xiàng)研究揭示了這一過程的一個(gè)驚人機(jī)制——腫瘤能夠遠(yuǎn)程操控骨髓中的髓系祖細(xì)胞，產(chǎn)生具有免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞，從而削弱機(jī)體的抗癌能力。
這項(xiàng)由國(guó)際知名研究團(tuán)隊(duì)完成的工作，不僅解釋了為何某些免疫療法效果不佳，還為開發(fā)新的治療策略提供了重要線索：與其在戰(zhàn)場(chǎng)上費(fèi)力地勸降“叛軍”，不如直接切斷腫瘤與“兵工廠”之間的通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)鏈路。
一、腫瘤引發(fā)骨髓造血異常：“兵工廠”的緊急擴(kuò)產(chǎn)
小節(jié)標(biāo)題1：模擬人類非小細(xì)胞肺癌的小鼠模型
研究人員首先利用了一個(gè)模擬人類非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的小鼠模型（KP模型），觀察到隨著腫瘤生長(zhǎng)，骨髓中的髓系造血功能顯著增強(qiáng)。特別是在腫瘤晚期（如第21天），骨髓中的關(guān)鍵祖細(xì)胞數(shù)量大幅增加，包括共同髓系祖細(xì)胞（CMP）、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞（GMP）和單核細(xì)胞定向祖細(xì)胞（cMoP）。
小節(jié)標(biāo)題２：氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加劇
通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些祖細(xì)胞承受著巨大的壓力，表現(xiàn)出明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，荷瘤小鼠的GMP和cMoP細(xì)胞中積累了更多的活性氧（ROS），線粒體功能也處于應(yīng)激狀態(tài)。這種現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者的外周血CD14+單核細(xì)胞中，表明腫瘤能夠系統(tǒng)性地制造一種“緊張氛圍”，影響遠(yuǎn)在骨髓的祖細(xì)胞。
二、NRF2：從“護(hù)衛(wèi)者”到“縱容犯”的轉(zhuǎn)變
小節(jié)標(biāo)題1：NRF2作為抗氧化的關(guān)鍵調(diào)控因子
面對(duì)氧化應(yīng)激，細(xì)胞有一套復(fù)雜的防御機(jī)制，其中核心的“總開關(guān)”是名為**核因子紅系2相關(guān)因子2（NRF2）**的轉(zhuǎn)錄因子。NRF2在正常情況下是細(xì)胞的“護(hù)衛(wèi)者”，負(fù)責(zé)啟動(dòng)一系列抗氧化基因的表達(dá)，幫助細(xì)胞清除有害的ROS，恢復(fù)內(nèi)部穩(wěn)定。
小節(jié)標(biāo)題2：NRF2信號(hào)通路的異常激活
研究人員通過**單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序（scATAC-seq）**技術(shù)，發(fā)現(xiàn)來自荷瘤小鼠的GMP和cMoP細(xì)胞中，編碼NRF2的基因及其下游靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域變得異常“開放”，這意味著NRF2信號(hào)通路已經(jīng)被“預(yù)先激活”。雖然這有助于細(xì)胞應(yīng)對(duì)持續(xù)的氧化應(yīng)激，但同時(shí)也帶來了災(zāi)難性的副作用：NRF2過度活躍會(huì)抑制炎癥反應(yīng)，特別是抑制I型干擾素（IFN）信號(hào)通路，削弱細(xì)胞的免疫警戒功能。
三、免疫抑制性巨噬細(xì)胞的生成：腫瘤的“幫兇”
小節(jié)標(biāo)題1：免疫抑制性巨噬細(xì)胞的特征
這些因NRF2過度活躍而產(chǎn)生的髓系祖細(xì)胞，在分化過程中傾向于生成具有免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞不再具備正常的抗腫瘤能力，反而成為了腫瘤的“幫兇”，進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。
小節(jié)標(biāo)題2：臨床意義與潛在治療策略
該研究不僅揭示了腫瘤如何通過遠(yuǎn)程操控骨髓祖細(xì)胞生成免疫抑制性巨噬細(xì)胞，還提示我們可以通過干預(yù)這一過程來增強(qiáng)免疫療法的效果。例如，抑制NRF2信號(hào)通路或阻斷腫瘤與骨髓之間的通訊，可能是未來治療策略的重要方向。
四、展望未來：直搗黃龍，切斷黑色通訊
小節(jié)標(biāo)題1：從戰(zhàn)場(chǎng)到源頭的治療理念轉(zhuǎn)變
傳統(tǒng)的免疫療法往往專注于在局部戰(zhàn)場(chǎng)上對(duì)抗腫瘤，試圖逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的免疫抑制環(huán)境。然而，這項(xiàng)研究表明，真正的“勝負(fù)手”可能在于源頭——骨髓中的髓系祖細(xì)胞。通過切斷腫瘤與骨髓之間的通訊鏈路，我們可以從根本上阻止免疫抑制性巨噬細(xì)胞的生成，恢復(fù)機(jī)體的抗癌能力。
小節(jié)標(biāo)題2：新型治療策略的探索
未來的治療策略可能包括：
靶向NRF2信號(hào)通路：開發(fā)特異性抑制劑，調(diào)節(jié)NRF2活性，恢復(fù)髓系祖細(xì)胞的正常功能；
阻斷腫瘤與骨髓的通訊：尋找并阻斷腫瘤釋放的信號(hào)分子，防止其對(duì)骨髓祖細(xì)胞的影響；
聯(lián)合治療方案：將上述策略與現(xiàn)有的免疫療法相結(jié)合，提高整體治療效果。
總之，這項(xiàng)研究為我們理解腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用提供了全新視角，并為開發(fā)更加有效的癌癥治療方法指明了方向。正如研究者所言：“與其在戰(zhàn)場(chǎng)上費(fèi)力地勸降‘叛軍’，不如直搗黃龍，切斷腫瘤與‘兵工廠’之間的黑色通訊。” 這一理念或?qū)⒁I(lǐng)下一代癌癥治療的發(fā)展潮流。
