中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)付偉團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得重要突破。他們?cè)趪?guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)表了題為“Molecular basis of ligand recognIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion and activation of the human succinate receptor SUCR1”的研究論文，揭示了人源SUCR1（琥珀酸受體，也被稱為GPR91）獨(dú)特的配體結(jié)合特征和激活機(jī)制。

 

琥珀酸作為三羧酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，在調(diào)控線粒體氧化應(yīng)激穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而這一過(guò)程主要由SUCR1介導(dǎo)。隨著研究的深入，SUCR1的激活與肝纖維化、高血壓和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病緊密相關(guān)。因此，對(duì)SUCR1配體識(shí)別機(jī)制和激活機(jī)制的深入研究，對(duì)于探索其生理功能及開發(fā)靶向SUCR1的藥物具有重要意義。

 

該研究利用高精度的單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了SUCR1與琥珀酸、馬來(lái)酸和compound 31（一種人工合成的SUCR1激動(dòng)劑）結(jié)合，并偶聯(lián)下游G蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的分辨率為2.75埃至2.48埃，為深入理解SUCR1的激活機(jī)制提供了清晰的分子基礎(chǔ)。

 

研究發(fā)現(xiàn)，琥珀酸通過(guò)其兩端的親水性羧基與SUCR1中的特定氨基酸形成氫鍵和離子鍵，而中間的烷基部分則與周圍氨基酸形成疏水相互作用。馬來(lái)酸的結(jié)合模式與琥珀酸相似，而compound 31則通過(guò)其獨(dú)特的“雙環(huán)”結(jié)構(gòu)，與SUCR1形成了兩個(gè)結(jié)合口袋，這可能是其高效激活SUCR1的原因。

 

在激活過(guò)程中，SUCR1的胞內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象變化，形成與Gi蛋白C末端α5螺旋交互的空腔，這是典型的GPCR活化模式。研究還發(fā)現(xiàn)，特定的氨基酸殘基在配體識(shí)別和受體活化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

 

這一研究成果不僅為理解SUCR1的生理功能提供了新的視角，也為開發(fā)新型靶向SUCR1的藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。上海藥物所作為第一完成單位，得到了國(guó)家重大科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。

 

此項(xiàng)研究不僅展現(xiàn)了中國(guó)科學(xué)家在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深厚實(shí)力，也為全球生物醫(yī)學(xué)研究貢獻(xiàn)了中國(guó)智慧和力量。