研究背景與重要性

 

前列腺素是一類通過環(huán)氧合酶（COX）途徑合成的生物活性脂質(zhì)，在炎癥、免疫反應(yīng)和多種細(xì)胞過程中扮演著關(guān)鍵角色。它們通過特定的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）介導(dǎo)其生物功能，包括前列腺素D2受體DP1和DP2、前列環(huán)素受體IP、前列腺素E2受體EP1至EP4、前列腺素F2α受體FP以及血栓素受體TP。特別是前列腺素D2（PGD2），主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生，并在睡眠調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

 

DP2（也稱為CRTH2）是過敏性疾病研究中的一個重要靶點(diǎn)，它主要在T輔助細(xì)胞2型（Th2）、嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)。盡管DP2與其他前列腺素受體的序列同源性較低，但它與趨化因子受體關(guān)系密切，這使得DP2成為獨(dú)特的研究對象。

 

#### 研究方法與成果

 

在中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊的最新研究中，研究人員利用冷凍電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)顯微鏡（cryo-EM）技術(shù)解析了三種DP2-Gi復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括未結(jié)合配體的DP2-Gi復(fù)合物、結(jié)合內(nèi)源性配體PGD2的復(fù)合物，以及結(jié)合非甾體抗炎藥吲哚美辛的復(fù)合物。這些結(jié)構(gòu)揭示了PGD2與吲哚美辛在DP2上的不同結(jié)合模式，為理解受體激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了新的見解。

 

##### 主要發(fā)現(xiàn)：

 

1. **不同的配體結(jié)合模式**：

   - PGD2主要通過Gαi信號通路激活DP2。

   - 吲哚美辛則傾向于通過β-arrestin蛋白信號通路進(jìn)行激活。

 

2. **結(jié)構(gòu)解析**：

   - 解析了未結(jié)合配體的DP2-Gi復(fù)合物、結(jié)合PGD2的復(fù)合物以及結(jié)合吲哚美辛的復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。

   - 這些結(jié)構(gòu)顯示了兩種配體在DP2上的不同結(jié)合位置，尤其是吲哚美辛偏向性激活β-arrestin的分子機(jī)制。

 

3. **磷脂結(jié)合位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)**：

   - 發(fā)現(xiàn)了一個新的磷脂結(jié)合位點(diǎn)，位于DP2與G蛋白的交互界面，該位點(diǎn)在調(diào)節(jié)DP2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用。

 

4. **功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證**：

   - 通過質(zhì)譜分析、G蛋白招募實(shí)驗(yàn)、AlphaScreen結(jié)合力測定及分子動力學(xué)模擬，進(jìn)一步確認(rèn)了磷脂在DP2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。

 

#### 結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

 

通過對DP2-Gi復(fù)合物結(jié)構(gòu)的深入分析，研究團(tuán)隊揭示了PGD2和吲哚美辛在DP2上的獨(dú)特結(jié)合方式及其對受體激活的不同影響。具體而言：

 

- **PGD2的結(jié)合**：PGD2結(jié)合后促使DP2通過Gαi信號通路激活，導(dǎo)致cAMP水平降低，進(jìn)而影響下游的生理反應(yīng)。

- **吲哚美辛的結(jié)合**：吲哚美辛結(jié)合則更多地促進(jìn)了β-arrestin蛋白的募集，顯示出偏向性的信號傳導(dǎo)特性。

 

此外，新發(fā)現(xiàn)的磷脂結(jié)合位點(diǎn)增強(qiáng)了對DP2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解，表明磷脂可能在調(diào)節(jié)受體活性方面起到至關(guān)重要的作用。

 

#### 應(yīng)用前景與未來方向

 

這項研究不僅加深了我們對前列腺素受體DP2的功能和調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識，也為開發(fā)針對DP2的新藥提供了寶貴的結(jié)構(gòu)信息。特別是對于過敏性疾病的治療，如哮喘，研究結(jié)果可能幫助科學(xué)家設(shè)計出更有效且安全的藥物，改善患者的生活質(zhì)量。

 

隨著對DP2及其配體相互作用的深入了解，未來的研究可能會集中在以下幾個方面：

 

- **藥物開發(fā)**：基于新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)特征，探索能夠特異性靶向DP2的小分子化合物或抗體。

- **疾病模型**：建立更精確的動物模型來評估DP2相關(guān)藥物的效果。

- **臨床應(yīng)用**：推動DP2靶向療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床試驗(yàn)，最終造福于患者。

 

總之，徐華強(qiáng)團(tuán)隊的研究代表了前列腺素受體結(jié)構(gòu)藥理學(xué)領(lǐng)域的又一重要突破，為未來的藥物研發(fā)和基礎(chǔ)科學(xué)研究奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ)。